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电影版《毁灭战士》采用了游戏《毁灭战士3》的部分设定。
与2016年的重启版《毁灭战士》没有任何关联，也没有耳熟能详的“那个男人（doomslayer）”。
影片在接近结尾时，除了为影史贡献了近五分钟的第一人称射击视角，以及由巨石强森和卡尔·厄本扮演的一邪一正的动作戏之外，并无酣畅淋漓的爽快暴力场面，整体节奏和氛围更偏向科幻恐怖。
剧中的2026年，人类考古团队在内华达州沙漠，即洛杉矶北部的沙漠之中，意外发现了一个能够通往火星的“传送装置”。
随着一系列的科研活动展开，确认了该装置仅实现两点之间的快速传送，并将其称之为“方舟（ark）”，同时，考古团队也在火星发现了一座古代都市，以及大量“人类”骸骨。
方舟的出现，促使人类的另一组织成立——联合宇宙航空公司（unionaerospacecorporation），简称“uac”。
uac的前身是多家大型军工复合体，也曾是考古团队的资助方，再通过各种操作，uac成功将方舟的使用权，和对火星的科研探索、矿业开采等权力归为己有。
2040年，uac于火星地表建造了一座名为“奥杜瓦（olduval）”的研究中心，旨在进行尖端武器测试、矿业挖掘，以及针对从古城中挖掘出来的“人类”残骸，展开人类学、考古学和基因等领域的研究工作。
初步检测结果显示，那些尸骸的基因与人类极为相似，或者说称之为“人类”也不为过，但唯一的区别在于火星上的尸骸携带24对染色体。
染色体是基因的主要载体，并存在于细胞核内，而人类拥有23对染色体，其中44条常染色体，2条性染色体。
后续又经过uac基因团队的多年研究，发现多出的那一对染色体，使得火星尸骸生前获得了超强力量、反应和愈合，几乎克服了各种疾病。
而这额外的一对染色体并非自然产生，同样是通过基因工程创造出来的“药剂”。
2046年。
uac基因工程团队成功提炼出了第24对染色体，并选择利用死刑犯进行注射试验。
可简陋的囚笼，缺乏武装人员的保护等多种因素，让获得超级力量，并且躯体发生严重畸变的死刑逃脱，也导致奥杜瓦研究中心陷入封锁状态。
之后，uac紧急要求军方提供协助，于是由巨石强森所扮演的海军陆战队中士率领快速反应小队，使用方舟传送至火星上的奥杜瓦研究中心，执行“不择手段解除威胁，保护，并取回uac财产”的命令。
再之后，被uac人员刻意隐瞒实情，缺乏情报支持的陆战队们接连遭受伏击，或是阵亡，或是被感染同化。
最终仅剩下遭到同化的中士，与注射了第24对染色体，但未发生畸变，代号为“死神”的陆战队员。
回想至此，隋阳仔细观察呈现在屏幕上，那些体格庞大，身高接近三米的畸变体…
果然与电影版的地狱骑士相像。
尽管剧中没有明确表示地狱、恶魔这类超自然元素，但人物之间的对话却充斥着各种暗喻，比如“心中恶魔”、“纯粹邪恶”等等。
而且畸变体会挑选感染者。